十二年，与复起的张献忠合兵破竹溪，移师截断明军粮道。后协助罗汝才于香油坪击败明总兵杨世恩部。

十三年，为明总兵左良玉败于房县，重入河南，破永宁（今洛宁），斩万安王朱采。与当地农民军首领一斗谷合兵，众至数十万，攻克宜阳。进至卢氏，得牛金星，宁献策，用为谋士。纳李岩均田免赋建策，深得民众拥护，有歌谣“迎闯王，不纳粮”（《明史&#8226；李自成传》）。

十四年春，移师围洛阳，得守军策应破城，执杀福王朱常洵。旋挥师围开封，数攻不克，南走邓州，与脱离张献忠的罗汝才合兵，众号百万。后乘明军四路向河南新蔡，项城调集，遣精兵于途中伏击，致明军阵乱败逃，执杀明总督傅宗龙于项城。

十五年，与罗汝才以20万众再围开封，激战20余日未克，回师攻破河南襄城，俘斩明总督汪乔年和降明的农民军首领李万庆（射塌天）。继克陈州（今淮阳），与当地农民军会师，返师三围开封。先歼出城突袭的三营明军，后遣部连破郑州，荥阳，上蔡，扫清开封周围明军据点。明督师丁启睿，总兵左良玉率师十余万挺进朱仙镇（今河南开封西南）。李自成遂以部分兵力继续围城，自率主力占领朱仙镇有利地形，近战获胜，俘明军数万人。旋回师开封，挖墙填药爆破并掘黄河堤灌城（一说明军掘堤灌农民军）。为阻击明督师孙传庭部，率师西向，战于郏县，不利，遂向冢头寨（在今南阳境）转移。途中大量抛弃甲仗财物，诱明军竞相争夺而乱阵，遂率部反击得手，斩俘将校70余人，步骑数千，获柿园大捷。进围汝宁（今汝南），环城发炮，百道架梯登城，执斩明督师杨文岳，分巡佥事王世琮等。挥师南走，绕道白马滩，架门扉作浮桥以渡，迫左良玉弃水寨而遁，进占襄阳（今属湖北襄樊）。旋分兵连破夷陵（今宜昌），荆门诸州县。

十六年正月，重返襄阳，以“三年不征，一民不杀”口号安民。改襄阳为襄京，建立大顺政权，被拥为奉天倡义文武大元帅，称罗汝才为代天抚民威德大将军，命张国绅为上相，牛金星为左辅，刘宗敏为权将军，李岩为制将军。随后，纳谋士顾君恩建策，制定先取关中，再攻山西，后取北京的作战方略。亲率大军北上河南，在汝州之战中歼明军4万余人，迫孙传庭败逃陕西。乘势间道缘山追击，尽歼镇守潼关明军，击杀孙传庭，占领潼关，西安。旋分兵追歼明军残部，连下延安，汉中，榆林诸重镇。

十七年正月，定国号大顺，建元永昌，称大顺王，改西安为西京，定军制，封功臣，开科取士。随后率师强渡黄河，东进山西，连破汾州，太原。旋兵分两路，遣部将刘芳亮率南路军攻大名（今属河北），真定（今正定），自与刘宗敏率主力为北路，于宁武关（在今山西宁武境）与明军血战数日，击杀明总兵周遇吉。后相继进占大同，宣府（今河北宣化），昌平（今属北京）。三月十七两路会师北京城下，于十九日破城，迫崇祯帝朱由检自缢煤山（今景山），推翻了明朝的统治。改明五军都督府为五军部，变武将称谓，定品位，完善军制。为瓦解明军残余势力，多次遣使招降明总兵吴三桂，未果。四月十三，率兵约10万（一说6万）往攻。在山海关之战中被吴三桂，清摄政王多尔衮联兵击败，损兵数万，退师北京，大顺军由盛转衰。廿九日称帝，翌日离京西撤，令刘宗敏为主帅组织兵力沿途反击。时农民军内部矛盾加剧，军事上节节败退，致使屯守山西，陕西计划无法实现，遂引兵经陕西退至湖广。

大顺永昌二年（清顺治二年，1645）五月于通山县（今属湖北）九宫山被地主武装杀害，年40岁。一说出家为僧，卒于康熙年间。李自成统军作战十余年，重视从严管理，训练部队；注意密切民众关系；善于把握战场主动权，常以灵活战法出奇制胜，在中国农民战争史上写下重要篇章。